Smad3 juega un papel importante en la red celular de la cascada de acontecimientos que participan en la liberación del factor de crecimiento transformante beta (TGF-B). Éste se une a receptores en la superficie de las células sanguíneas que se desarrollan en la médula ósea y activa una cascada en la que participan múltiples proteínas que libera esta señal externa en el núcleo celular y cuyo efecto es típicamente ralentizar la velocidad a la que la célula prolifera. En consecuencia, cuando es interrumpida esta vía de señalización TGF-B no puede controlar la proliferación celular y potencialmente termina produciendo una leucemia.
Para conocer el papel que juega Smad3 en esta vía de señalización, los autores buscaron la presencia de Smad3 en tres tipos distintos de leucemia infantil: relacionadas con linfocitos T y B y no relacionada con linfocitos. Smad3 está presente en los tipos con linfocitos B y no linfocitaria, pero no está presente en el caso de las leucemias relacionadas con los linfocitos T.
Este patrón parece ser exclusivo de este tipo de leucemias infantiles, ya que los investigadores demostraron que Smad3 existía en al menos dos tipos de leucemias relacionadas con los linfocitos T en adultos.
En ratón, la delección de una o ambas copias de Smad3 de forma específica perjudica la capacidad de TGF-B de detener la proliferación de los linfocitos T. Según los investigadores, que Smad3 sea el motivo del desarrollo de leucemia en células T no es una sorpresa, la sorpresa y el misterio radica en la ausencia de esta proteína, ya que las células producen niveles normales de mRNA para Smad3 indicando que el gen SMAD3 tiene una actividad normal, además, los autores pudieron comprobar que la secuencia del gen es normal en las muestras obtenidas de pacientes, por lo que la idea de que esté mutado ha de descartarse como explicación.
Los investigadores apuntan dos posibles opciones: que la síntesis de la proteína sea bloqueada o que ésta sea degradada muy rápido. Para obtener alguna respuesta examinaron la conexión de Smad3 con p27Kip1, otra proteína que tiene un importante papel en la regulación del crecimiento celular. En ambos casos la delección no produce leucemia por separado, pero combinando una delección aproximadamente la mitad mueren a los seis meses y muchos de ellos desarrollan leucemia. Los ratones con doble delección no pueden ser estudiados pues mueren en estadios embrionarios.
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