Inhibir una enzima para impulsar el desarrollo de fármacos contra el melanoma

Inhibir la enzima GCDH provoca la destrucción selectiva de las células de este cáncer de piel y frena el crecimiento del tumor. Tras este descubrimiento, los investigadores buscan desarrollar uno o varios medicamentos basados en moléculas pequeñas que puedan bloquear la actividad de dicha enzima.

Científicos del centro Sanford Burnham Prebys (SBP) han descubierto que inhibir la enzima metabólica GCDH elimina de manera selectiva células de melanoma y frena el crecimiento tumoral, según un estudio publicado en Nature Cell Biology. El hallazgo plantea la posibilidad del desarrollo de nuevos tratamientos basados en moléculas pequeñas capaces de bloquear esta enzima y tratar la enfermedad.

El equipo descubrió que el melanoma depende de la enzima GCDH, y que al inhibirla, se producen cambios en la proteína NRF2, que pasa a tener la capacidad de supresión del cáncer. Los futuros medicamentos basados en pequeñas moléculas buscarán imitar los efectos observados mediante inactivación genética, aumentando la estabilidad de NRF2 y eliminando las células tumorales.

El papel de esta enzima

La Glutaryl-CoA Deshidrogenasa (GCDH) interviene en el metabolismo de los aminoácidos lisina y triptófano, fundamentales para la salud. "Las células de melanoma las utilizan para obtener energía", afirma Sachin Verma, el primer investigador del proyecto. Aunque este proceso de aprovechamiento de energía implica varias enzimas, los investigadores comprobaron que solo la GCDH es imprescindible, ya que sin ella, el tumor no sobrevive. 

Estudios posteriores demuestran que en modelos animales, su inhibición también activó las propiedades anticancerígenas de NRF2. Ronai explica que ya se sabía que esta proteína puede favorecer o frenar el cáncer, pero no se entendía cómo transformar la función del NRF2 impulsora a supresora. Este estudio es el que aclara cómo lograr ese cambio.

Un hallazgo limitado al melanoma

Los investigadores comprobaron además que el efecto parece ser específico para el melanoma, ya que su bloqueo no tuvo impacto en cánceres de pulmón, mama u otros, posiblemente porque dependen de enzimas distintas. No obstante, el director del centro de cáncer de SBP afirma que no se han evaluado los cambios en otros tipos de cáncer ya que están provocados por cambios genéticos distintos a los que originan el melanoma.

Además, modelos animales sin GCDH no toleraban dietas ricas en proteínas, lo que sugiere que tumores con baja actividad de esta enzima podrían ser vulnerables a tratamientos dietéticos.

Moléculas pequeñas contra el cáncer

Ya que las células corrientes, sin GCDH, apenas se ven afectadas, los inhibidores podrían actuar solamente sobre el melanoma. El equipo de Ronai colabora con el centro Conrad Prebys de Genómica Química para localizar moléculas pequeñas inhibidoras que puedan servir como base para nuevos tratamientos contra este cáncer de piel.

Ronai señala que estas moléculas podrían atacar de forma selectiva las células tumorales sin dañar apenas los tejidos sanos y combinarse con otros fármacos como nueva estrategia terapéutica.

Verma añade que la inhibición genética de GCDH demostró la eficacia del enfoque y que ya están buscando activamente compuestos capaces de bloquear esta enzima.

Fuente: https://www.agenciasinc.es/Noticias/Inhibir-una-enzima-para-impulsar-el-desarrollo-de-farmacos-contra-el-melanoma

EB

LA L-ARGININA Y SU COMBATE CONTRA LA ENFERMEDAD DE CHAGAS

La enfermedad de Chagas es una enfermedad que provoca el agente Trypanosoma cruzi. Actualmente, es una de las enfermedades más importantes transmitidas por vector (organismo o medio que transmite algo), puesto que solamente en México, este agente ha infectado a 18 de las 31 especies de vectores que se conocen. Esta enfermedad también se encuentra en zonas como España.

Frente a esto, es necesario desarrollar estrategias de control ante esta enfermedad. A pesar de que exista un tratamiento con fármacos, este incluye una gran variedad de efectos secundarios. Sin embargo, gracias a la bioquímica se ha descubierto al combatiente más efectivo de este protista, la L-Arginina.  

EL PAPEL DE LA L-ARGININA EN LA DEFENSA (REGULACIÓN ENZIMÁTICA Y METABÓLICA)

La enfermedad de Chagas altera las vías catabólicas y la regulación enzimática del organismo lo que resulta en la producción insuficiente del compuesto NO, una sustancia extremadamente importante en nuestro sistema inmune. El NO es necesario para eliminar el parásito. La enfermedad, al provocar esta desregulación metabólica, favorece su progreso. La L-arginina busca contrarrestar esta situación, de manera que proporciona más sustrato para la enzima iNOS y mejora la producción de NO, lo que ayuda a controlar la infección. 

LA SOLUCIÓN BIOQUÍMICA

Al proporcionar más L-arginina se asegura suficiente sustrato para la iNOS. Estudios han demostrado que esta suplementación reduce drásticamente el número de parásitos y mejora la función cardíaca en animales. El estudio de la enfermedad de Chagas muestra que comprender los procesos metabólicos puede ayudar a desarrollar nuevas estrategias para reforzar el sistema inmunitario y mejorar el control de la infección. 

RAT

FUENTE:https://www.agenciasinc.es/Noticias/Reducen-la-mortalidad-en-ratones-con-enfermedad-de-Chagas

Dos nuevos estudios relacionan el alzhéimer con el metabolismo cerebral.

 Antes de que aparezcan los primeros síntomas, como el deterioro mental o la demencia, ya se producen cambios en el cerebro. Uno de los más importantes es la acumulación de unas estructuras formadas por proteínas, conocidas como placas amiloides, que se depositan en determinadas zonas cerebrales. Aunque todavía no se conoce la causa exacta del Alzheimer, un grupo de investigadores de la Universidad de Washington ha encontrado un posible vínculo entre la enfermedad y el metabolismo energético del cerebro.

Diferencia entre un cerebro sano y uno con Alzheimer. Fuente: https://www.mayoclinic.org/es/diseases-conditions/alzheimers-disease/multimedia/img-20543517

Dos estudios publicados en la Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)  analizan la relación entre la acumulación de estas placas y el funcionamiento metabólico de distintas regiones cerebrales. Los resultados indican que las placas amiloides tienden a aparecer en las mismas zonas del cerebro que, en personas sanas, presentan una mayor actividad metabólica incluso cuando el individuo está en reposo o no está realizando tareas específicas.

 En concreto, los investigadores observaron que estas regiones tienen niveles elevados de un proceso llamado glucólisis aeróbica, Como la glucólisis aeróbica puede beneficiar al cerebro al eliminar sustancias tóxicas producidas por el metabolismo y al controlar el proceso de muerte celular programada, los estudios indican que podría existir una relación entre las funciones cerebrales que dependen de este proceso y el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

 Según los científicos, esta relación sugiere que las zonas del cerebro que dependen más de la glucólisis aeróbica podrían ser más vulnerables al desarrollo del Alzheimer. Es decir, la forma en que el cerebro utiliza y gestiona la energía podría influir en la aparición y progresión de la enfermedad.

Aunque las células cerebrales recurren a la glucólisis aeróbica para obtener energía de forma rápida a partir de pequeñas cantidades de glucosa, la mayor parte de su energía la producen mediante otro proceso bioquímico más eficaz para aprovechar esta sustancia.

                                                             Fuente: sinc

Una nueva luz entre las sombras

Para comprobar esta hipótesis, el equipo utilizó una técnica de imagen llamada tomografía por emisión de positrones. Gracias a este método, el equipo liderado por Andrei G. Vlassenko, científico de la Universidad de Washington (EE UU) compararon el cerebro de personas sanas con el de pacientes con Alzheimer y comprobaron que el patrón de acumulación de placas coincidía con las áreas de mayor actividad metabólica.

El segundo estudio, liderado por S. Neil Vaishnavi analizó cómo varía la glucólisis aeróbica en el cerebro de personas sanas. Los resultados mostraron que no todas las regiones cerebrales presentan el mismo nivel de actividad. Por ejemplo, en la corteza prefrontal y parietal, relacionadas con el control de tareas y el pensamiento, muestran niveles altos de glucólisis aeróbica, mientras que otras, como el hipocampo y el cerebelo, presentan niveles más bajos.

Estos resultados sugieren que la forma en que el cerebro consume energía podría influir en la aparición del Alzheimer y ayudan a entender mejor cómo se desarrolla la enfermedad.

IML

Fuente: https://www.agenciasinc.es/Noticias/Dos-nuevos-estudios-relacionan-el-alzheimer-con-el-metabolismo-cerebral

Hallado un nuevo metabolismo metabólico en bacterias

 

Hallado un nuevo mecanismo metabólico en bacterias

Un equipo liderado por científicos españoles ha identificado un nuevo mecanismo metabólico en bacterias que viven en ambientes sin luz ni oxígeno. El descubrimiento, que supone un avance importante en el conocimiento del metabolismo, demuestra por primera vez que algunos de estos microorganismos pueden utilizar procesos bioquímicos que hasta ahora se consideraban exclusivos de los organismos fotosintéticos.

Los seres vivos obtienen la energía que necesitan mediante un conjunto muy complejo de reacciones químicas que forman el metabolismo. Estas reacciones permiten a las células realizar funciones básicas como crecer, moverse o reproducirse. Además, el tipo de metabolismo de un organismo determina qué sustancias puede usar como alimento y cuáles resultan tóxicas.

Existen muchas variantes de estos procesos metabólicos, y la mayoría han sido estudiadas a lo largo de los años. Sin embargo, todavía es posible descubrir nuevos mecanismos, sobre todo en microorganismos que viven en condiciones extremas.

La investigación ha sido iniciada por el Instituto de Recursos Naturales y Agrobiología de Salamanca (IRNASA-CSIC) y ha contado con la participación de centros científicos internacionales. Los resultados han sido publicados en la revista científica Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS), una de las revistas más relevantes en el ámbito de la biología y medicina. En el ámbito científico, este descubrimiento supone un avance para luchar en contra de la resistencia bacteriana frente a los antibióticos.

Una proteína exclusiva de bacterias anaerobias

El estudio, liderado por Mónica Balsera, investigadora del IRNASA, se centra en una proteína nueva, llamada Flavín-Tiorredoxina Reductasa (FFTR), que solo aparece en ciertas bacterias anaerobias. Esta proteína combina de manera única partes de dos enzimas diferentes: una que está presente en casi todos los seres vivos, la proteína NTR (Tiorredoxina Reductasa dependiente de NADPH)  y otra que antes solo se conocía en organismos fotosintéticos, la proteína FTR (Tiorredoxina Reductasa dependiente de Ferredoxina). 

Detalle de la estructura tridimensional de la proteína a resolución atómica / IRNASA  (Fuente de la imagen: Revista SINC)

Gracias a esta combinación, la proteína permite a las bacterias llevar a cabo reacciones químicas, que normalmente solo se veían en los organismo fotosintéticos, aunque vivan en la oscuridad. La proteína FFTR combina funciones de las proteínas diferentes que antes trabajaban por separado, por un lado, puede interactuar con la ferredoxina (como lo hace la proteína FTR), y por otro lado, usa un componente llamado flavina, igual que la proteína NTR.

Los científicos pudieron estudiar la estructura de esta proteína con gran detalle usando rayos-X de alta energía en laboratorios especiales llamados sincrotrones, uno en Barcelona (ALBA) y otro en Reino Unido (Diamond). 

                                          Sincotrón ALBA, Barcelona (Fuente: ALBA synchotron)

Desde el punto de vista de la salud, este estudio es muy importante porque esta proteína se encuentra en algunas bacterias que causan enfermedades graves. Entre ellas se encuentran Clostridium difficile, que causa colitis; Clostridium botulinum, responsable del botulismo; y Clostridium tetani, que provoca el tétanos. Conocer cómo funciona la proteína FFTR podría ayudar a desarrollar nuevos antibióticos que ataquen específicamente estas bacterias peligrosas

Gracias a este hallazgo, los científicos pueden empezar a buscar nuevas maneras de crear antibióticos que funcionen mejor contra estas bacterias. Esto es fundamental hoy en día, porque cada vez aparecen más bacterias resistentes a los medicamentos, en parte debido al uso excesivo de antibióticos en los últimos años.

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FUENTE: https://www.agenciasinc.es/Noticias/Hallado-un-nuevo-mecanismo-metabolico-en-bacterias

La doble vida de las enzimas metabólicas

                   Natalia Pardo Lorente, investigadora involucrada en el estudio de la MTFHD2

Recientemente se ha descubierto que algunas enzimas metabólicas, conocidas principalmente por su papel en la producción de energía dentro de la célula, también pueden actuar dentro del núcleo celular. 

Investigadoras del Centro de Regulación Genómica(CRG)  han demostrado que estas enzimas no se limitan solo al metabolismo, sino que participan en procesos fundamentales relacionados con el ADN, como la división celular y su reparación.

Este hallazgo cambia completamente la visión clásica que se tenía sobre la función de estas enzimas y sobre la organización interna de la célula.

Tradicionalmente, se pensaba que cada parte de la célula tenía funciones muy bien definidas y separadas. Las mitocondrias se relacionaban casi exclusivamente con la obtención de energía, mientras que el núcleo se consideraba el lugar donde se guarda el ADN y se controla la información genética. Sin embargo, este descubrimiento demuestra que el núcleo no funciona de manera independiente, sino que necesita la ayuda de enzimas metabólicas para que procesos como la copia del ADN y su reparación se realicen correctamente y sin errores.

Las investigadoras han observado que estas enzimas pueden desplazarse desde las zonas donde normalmente actúan hasta el núcleo celular cuando la célula lo necesita. Una vez allí, contribuyen a mantener el ADN en buen estado, evitando fallos durante la división celular. Esto es especialmente importante, ya que los errores en el ADN pueden dar lugar a problemas graves para la célula y el organismo.

Uno de los estudios se centra en la enzima metabólica MTHFD2. Esta enzima suele encontrarse en las mitocondrias y participa en la síntesis de moléculas necesarias para el crecimiento celular. Sin embargo, se ha descubierto que MTHFD2 también se localiza en el núcleo, donde desempeña un papel clave en el control de la división celular. Gracias a su presencia en el núcleo, la célula puede dividirse de forma más precisa y organizada.

                                                

Organoide de células pluripotentes humanas del colon que muestra a MTHFD2 teñida en rojo. 

                                                      Fuente de la imagen: Sinc

 

Por otro lado, también se ha analizado el papel de estas enzimas en el cáncer de mama triple negativo, uno de los tipos más agresivos de cáncer de mama. En este caso, se ha observado que la enzima IMPDH2 se traslada al núcleo de las células cancerosas para colaborar en la reparación del ADN. Esto permite que las células cancerosas sobrevivan a daños genéticos que, en condiciones normales, provocarían su muerte, lo que explica por qué este tipo de cáncer suele ser tan resistente a algunos tratamientos.

Al estudiar el comportamiento de la enzima IMPDH2, las investigadoras han podido comprender mejor cómo las células cancerosas consiguen seguir sobreviviendo a pesar de acumular daños en su ADN. Este conocimiento resulta clave para entender el funcionamiento interno de este tipo de cáncer y para seguir investigando posibles formas de frenar su crecimiento.

En conjunto, estos estudios muestran que la célula es mucho más compleja de lo que se pensaba y que las enzimas metabólicas pueden tener más de una función dentro de ella. No solo participan en la producción de energía, sino que también desempeñan un papel esencial en la protección del ADN y en la división celular, esto nos da a conocer nuevas líneas de investigación en biología celular y en el estudio de enfermedades como el cáncer.

IOF

fuente: https://www.agenciasinc.es/Noticias/La-doble-vida-de-las-enzimas-metabolicas

Enzimas de una bacteria intestinal ayudan a producir sangre universalmente compatible

A Un nuevo estudio revela que una combinación de enzimas presentes en Akkermansia muciniphila es capaz de transformar glóbulos rojos de los grupos sanguíneos A y B a otros del grupo O, altamente demandado. De este modo, el hallazgo podría suponer una solución para aumentar su limitada disponibilidad.

Los investigadores de este estudio, pertenecientes a la Universidad Técnica de Dinamarca y a la Universidad de Lund (Suecia), han encontrado enzimas de la bacteria intestinal Akkermansia muciniphila que convierten antígenos presentes en los glóbulos rojos humanos para producir sangre del grupo O, lo cual podría aportar una solución para incrementar la disponibilidad de sangre universalmente compatible.

Imagen de los investigadores Maher Abou Hachem y Martin L. Olsson durante su trabajo en el laboratorio y en el banco de sangre. Fuente: sinc

Aunque el primer estudio para convertir sangre se publicó hace más de 40 años a partir de una enzima procedente de los granos de café para convertir glóbulos del grupo B en O, no fue hasta 2007 cuando se logró convertir el grupo A en O. Más tarde se identificaron enzimas que convertían A y B, pero las pruebas cruzadas mostraron reactividad, indicando un riesgo clínico. En 2019 se hallaron dos enzimas que, combinadas, podían transformar A en O, aunque no se realizaron pruebas cruzadas. Años después se descubrió que la sangre convertida no equivalía a la O natural debido a extensiones desconocidas de carbohidratos en los antígenos A y B, lo que llevó a estudiar enzimas capaces de actuar sobre estas extensiones.

Consumo excesivo del grupo O

Los glóbulos rojos presentan en su superficie cadenas de azúcares, denominadas glicanos, que se pueden presentar en formas diferentes, dando así lugar a los grupos sanguíneos A, B y O. La compatibilidad de los grupos sanguíneos es esencial durante las transfusiones de sangre ya que el sistema inmune puede reaccionar frente a células no compatibles y provocar reacciones que podrían llegar a ser mortales.                                                                                                                                                                                          
La sangre del grupo O es universalmente compatible porque su estructura de azúcares está presente en todos los grupos sanguíneos, pero sus reservas son limitadas, y es por ello que se buscan estrategias para convertir sangre de los grupos A y B en sangre del grupo O.                                                                                                                                                                                         
En este estudio, se analizó las enzimas producidas por A. munciniphila para degradar los glicanos y se identificó una combinación de enzimas estructuralmente únicas que convertían de forma eficaz los hematíes de los grupos A y B en hematíes del grupo O, incluyendo versiones extendidas de los antígenos y reduciendo las reacciones de incompatibilidad, especialmente en el grupo B.

Estos hallazgos podrían aumentar las reservas de sangre universal, aunque todavía es necesario mejorar la conversión del grupo A.

Infografía que resume el proceso llevado a cabo en el estudio. Fuente: sinc

Aliviar la demanda de sangre universal

Aunque si en sanidad se pudiera aplicar el principio de la sangre enzimáticamente convertida aumentaría la disponibilidad de sangre universal, hay un largo proceso antes de que esto ocurra, ya que es necesario aumentar la compatibilidad y probar estas células antes en transfusiones más simples y, además, implicaría cambios en el funcionamiento de los bancos de sangre y los laboratorios.

Limitaciones del artículo
Aunque se han realizado unas 1.500 pruebas cruzadas, todas han sido en condiciones de laboratorio in vitro. Además, los investigadores continúan observando algunas pruebas cruzadas positivas, especialmente para el grupo sanguíneo A.

GMA

Fuente: https://www.agenciasinc.es/Noticias/Enzimas-de-una-bacteria-intestinal-ayudan-a-producir-sangre-universalmente-compatible

La técnica que permitió que ocho bebés evitaran tener una enfermedad genética

https://www.agenciasinc.es/Noticias/Ocho-bebes-nacen-sin-una-enfermedad-hereditaria-gracias-a-la-donacion-mitocondrial 

Un equipo científico de la Universidad de Newcastle (Reino Unido) consiguió que ocho bebés nacieran sin una enfermedad hereditaria grave que transmitían sus madres, usando una técnica innovadora: la donación mitocondrial, concretamente mediante transferencia pronuclear. Estos estudios se publicaron en The New England Journal of Medicine (NEJM). 

Esta técnica aprobada ya en Reino Unido pero no en España aún, es una variante de la fecundación in vitro y sirve para evitar que se hereden mutaciones en el ADN mitocondrial. Estas mutaciones causan problemas en órganos que necesitan mucha energía, como el corazón, los músculos y el cerebro.

El procedimiento consiste en transladar el material genético de los padres a un óvulo de una donante con mitocondrias sanas. Así, el embrión tiene el ADN nuclear de los padres, pero el ADN mitocondrial de la donante.

Los resultados de dichos estudios muestran que en seis bebés se redujo más del 95 % de las mitocondrias mutadas, y en los otros dos, entre un 77 % y un 88 %. Todos ellos nacieron sanos, aunque se desconoce aún su evolución a largo plazo.

Ocho bebés nacen sin una enfermedad hereditaria gracias a la donación mitocondrial./ Marcos D. Oliveros y María G. Dionis. Fuente: SINC.