Un estudio del CRG (centro de regulación genómica) en Nature revela que las proteínas inestables son la causa principal de cataratas hereditarias y diversas enfermedades neurológicas, del desarrollo y musculares. De 621 mutaciones analizadas, tres de cada cinco redujeron la estabilidad proteica.
La sustitución de un aminoácido por otro mutado en la secuencia de una proteína, causa enfermedades: Esto se debe a que las mutaciones desestabilizan la proteína codificada.
La inactividad proteica o acumulación en gran cantidad de las proteínas, dentro de la célula, es debido a que las proteínas inestables tienen más facilidad para plegarse incorrectamente y degradarse. Esto explica porqué las mutaciones con cambio de sentido causan enfermedades moleculares
Un equipo científico del CRG y del BGI (Instituto de genómica de Beijing) estudió 621 mutaciones con cambio de sentido causantes de diversas enfermedades, donde el 61% presentaban una disminución en la estabilidad proteica. El estudio encontró que el 72 % de las mutaciones en beta-gamma cristalinas desestabilizan estas proteínas, favoreciendo la formación de cataratas.
Mutaciones que causan enfermedades
La investigación identificó una relación entre la inestabilidad proteica y las enfermedades, como la miopatía con cuerpos reductores, que provoca debilidad muscular, y el síndrome de AEC o de Hay-Wells, caracterizado por anomalías en el desarrollo. También se reveló que no todas las mutaciones que causan enfermedades desestabilizan las proteínas, por lo tanto deben existir otros mecanismo moleculares responsables de diversas patologías.
En el caso del síndrome de Rett, un trastorno neurológico grave, se encontró que las mutaciones en el gen MECP2 no siempre desestabilizan la proteína, sino que pueden afectar su interactuación con el ADN.
Antoni Beltran, investigador del CRG, destacó la importancia de diferenciar entre mutaciones que desestabilizan una proteína y las que alteran su función. Esta distinción es clave para desarrollar tratamientos precisos y personalizados. También se observó que el impacto depende de si la enfermedad es recesiva o dominante. Los trastornos genéticos dominantes requieren una copia mutada del gen para manifestarse, las recesivas necesitan dos copias mutadas, una de cada progenitor.
Catálogo de variantes proteicas
 |
| Imagen extraída de: Agencia sinc |
Los avances fueron posibles gracias a la creación del dominioma humano 1, un catálogo que recopila más de medio millón de mutaciones en 522 dominios de proteínas humanas. Son fragmentos específicos que determinan la función de una proteína y se pliegan en estructuras estables para operar independientemente.
Para desarrollar el dominioma humano 1, los investigadores sustituyeron sistemáticamente cada aminoácido en los dominios proteicos por todas las posibles alternativas, permitiendo generar un registro detallado de las mutaciones que pueden ocurrir y su impacto en la estabilidad de la proteína.
El efecto de cada mutación se evaluó introduciéndolas en los dominios proteicos alterados en células de levadura. Las levaduras modificadas solo podían producir un dominio mutado, su crecimiento estuvo condicionado por la estabilidad de la proteína. Si la proteína mutada era estable, la levadura crecía; si era inestable, el crecimiento se veía afectado.
Limitaciones del estudio
Aunque el dominioma humano 1 es significativamente grande, solo cubre el 2,5 % de las proteínas humanas conocidas. Sin embargo, su expansión permitirá comprender mejor el papel de la inestabilidad proteica en las enfermedades. Mientras tanto, la información puede extrapolarse a otras proteínas, ya que las mutaciones suelen tener efectos comparables.
El equipo identificó patrones repetidos en la estabilidad proteica, esto sugiere que los datos de los 522 dominios pueden ayudar a predecir el impacto de mutaciones en muchas más proteínas fuera del catálogo. Según el profesor Ben Lehner, estas “reglas de juego” permitirán hacer predicciones sobre otras proteínas con estructuras similares.
El estudio se centró en dominios proteicos aislados, sin considerar el entorno celular. Por tanto, los investigadores planean ampliar su análisis. El objetivo final es mapear los efectos de todas las posibles mutaciones en cada proteína humana, un esfuerzo ambicioso con el potencial de revolucionar la medicina de precisión.
Noticia extraída de: Agencia sinc
LLC
Cap comentari:
Publica un comentari a l'entrada